緩釋、控釋和遲釋製劑指導原則

     緩釋、控釋製劑與(yu) 普通製劑比較，藥物治療作用持久、毒副作用低、用藥次數減少。由於(yu) 設計要求，藥物可緩慢地釋放進入體(ti) 內(nei) ，血藥濃度“峰穀”波動小，可避免超過治療血藥濃度範圍的毒副作用，又能保持在有效濃度範圍（治療窗）之內(nei) 以維持療效。緩釋、控釋製劑也包括眼用、鼻腔、耳道、陰道、肛門、口腔或牙用、透皮或皮下、肌內(nei) 注射及皮下植入，使藥物緩慢釋放吸收，避免門肝係統的“首過效應”的製劑。遲釋製劑係指在給藥後不立即釋放藥物的製劑，如避免藥物在胃內(nei) 滅活或對胃的刺激，而延遲到腸內(nei) 釋放或在結腸定位釋放的製劑，也包括在某種條件下突然釋放的脈衝(chong) 製劑等。

　　緩釋、控釋、遲釋製劑的釋藥原理主要有控製溶出、擴散、溶蝕或擴散與(yu) 溶出相結合，也可利用滲透壓或離子交換機製。釋放過程可以用不同方程進行曲線擬合，如一級方程、Higuchi方程、零級方程等（脈衝(chong) 製劑除外）。緩釋與(yu) 控釋的主要區別在於(yu) 緩釋製劑是按時間變化先多後少的非恒速釋放，而控釋製劑是按零級速率規律釋放，即其釋藥是不受時間影響的恒速釋放，可以得到更為(wei) 平穩的血藥濃度，“峰穀”波動更小，直至基本吸收*。通常緩釋、控釋製劑中所含的藥物量比相應一次劑量的普通製劑多，工藝也較複雜。為(wei) 了既能獲得可靠的治療效果又不致引起突然釋放（突釋）所帶來毒副作用的危險性，必須在設計、試製、生產(chan) 等環節避免或減少突釋。體(ti) 外、體(ti) 內(nei) 的釋放行為(wei) 應符合臨(lin) 床要求，且不受或少受生理與(yu) 食物因素的影響。所以應有一個(ge) 能反映體(ti) 內(nei) 基本情況的體(ti) 外釋放度實驗方法，以控製製劑質量，保證製劑的安全性與(yu) 有效性。

　　本指導原則的緩釋、控釋、遲釋製劑以口服為(wei) 重點，也可供其他給藥途徑的參考。

　　一、緩釋、控釋、遲釋製劑的定義(yi)

　　1．緩釋製劑

　　係指口服後在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與(yu) 相應的普通製劑比較，給藥頻率比普通製劑至少減少一半，或給藥頻率比普通製劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性或療效的製劑。

　　2．控釋製劑

　　係指口服後在規定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與(yu) 相應的普通製劑比較，給藥頻率比普通製劑至少減少一半，或給藥頻率比普通製劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性或療效的製劑。

　　3．遲釋製劑

　　遲釋製劑係指在給藥後不立即釋放藥物的製劑，包括腸溶製劑、結腸定位製劑和脈衝(chong) 製劑等。

　　腸溶製劑係指口服後在規定的酸性介質中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nei) ，於(yu) pH6.8磷酸鹽緩衝(chong) 液中大部分或全部釋放藥物的製劑。[醫學教育網搜集整理]

　　結腸定位製劑係指在胃腸道上部基本不釋放、在結腸內(nei) 大部分釋放的製劑，即在規定的酸性介質與(yu) pH6.8磷酸鹽緩衝(chong) 液中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nei) ，於(yu) pH7.5～8.0磷酸鹽緩衝(chong) 液中大部分或全部釋放的製劑。

　　脈衝(chong) 製劑係指口服後不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體(ti) 液中經過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的製劑。

　　二、體(ti) 外藥物釋放度試驗

　　本試驗是在模擬體(ti) 內(nei) 消化道條件下（如溫度、介質的pH值、攪拌速率等），對製劑進行藥物釋放速率試驗，zui後製訂出合理的體(ti) 外藥物釋放度，以監測產(chan) 品的生產(chan) 過程與(yu) 對產(chan) 品進行質量控製。

　　1．儀(yi) 器裝置

　　除另有規定外，緩釋、控釋、遲釋製劑的體(ti) 外藥物釋放度試驗可采用溶出度測定儀(yi) 進行。

　　透皮貼劑可采用釋放度測定法（附錄ⅩD第三法）檢查，應符合規定。

　　2．溫度控製

　　緩釋、控釋、遲釋製劑模擬體(ti) 溫應控製在37℃±0.5℃，但透皮貼劑應在32℃±0.5℃模擬表皮溫度。

　　3．釋放介質

　　以去空氣的新鮮純化水為(wei) *的釋放介質，或根據藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，使用稀鹽酸（0.001～0.1mol/L）或pH3～8的磷酸鹽緩衝(chong) 液，對難溶性藥物不宜采用有機溶劑，可加少量表麵活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）。

　　釋放介質的體(ti) 積應符合漏槽條件。

　　4．釋放度取樣時間點

　　體(ti) 外釋放速率試驗應能反映出受試製劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統計學處理的需要，釋藥全過程的時間不應低於(yu) 給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達到90%以上。除另有規定外，通常將釋藥全過程的數據作累積釋放百分率-時間的釋藥曲線圖，製訂出合理的釋放度檢查方法和限度。

　　緩釋製劑從(cong) 釋藥曲線圖中至少選出3個(ge) 取樣時間點，*點為(wei) 開始0.5～2小時的取樣時間點，用於(yu) 考察藥物是否有突釋，第二點為(wei) 中間的取樣時間點，用於(yu) 確定釋藥特性，zui後的取樣時間點，用於(yu) 考察釋藥是否基本*。此3點可用於(yu) 表征體(ti) 外藥物釋放度。緩釋製劑、控釋製劑，除以上3點外，還應增加2個(ge) 取樣時間點。此5點可用於(yu) 表征體(ti) 外控釋製劑藥物釋放度。

　　如果需要，可以再增加取樣時間點。

　　多於(yu) 一個(ge) 活性成分的產(chan) 品，要求對每一個(ge) 活性成分均按以上要求進行釋放度測定。

　　5．重現性與(yu) 均一性試驗

　　應考察3批以上、每批6片（粒）產(chan) 品批與(yu) 批之間體(ti) 外藥物釋放度的重現性，並考察同批產(chan) 品、每批6片（粒）體(ti) 外藥物釋放度的均一性。[醫學教 育網搜集整理]

　　6．釋藥模型的擬合

　　緩釋製劑的釋藥數據可用一級方程和Higuchi方程等擬合，即

　　ln（1-M_t/M_∞）=-kt（一級方程）

　　M_t/M_∞=kt^1/2（Higuchi方程）

　　控釋製劑的釋藥數據可用零級方程擬合，即

　　M_t/M_∞=kt（零級方程）

　　以上式中，Mt為(wei) t時間的累積釋放量；M_∞為(wei) ∞時累積釋放量；M_t/M_∞為(wei) t時累積釋放百分率。擬合時以相關(guan) 係數（r）zui大而均方誤差（MSE）zui小的為(wei) 擬合結果。

　　三、緩釋、控釋、遲釋製劑的體(ti) 內(nei) 試驗

　　對緩釋、控釋、遲釋製劑的安全性和有效性進行評價(jia) ，應通過體(ti) 內(nei) 的藥效學和藥動學試驗。首先對緩釋、控釋、遲釋製劑中藥物特性的物理化學性質應有充分了解，包括有關(guan) 同質多晶、粒子大小分布、溶解性、溶出速率、穩定性以及製劑可能遇到的其他生理環境條件下控製藥物釋放的變量。製劑中藥物因受處方等的影響，溶解度等物理化學特性會(hui) 發生變化，應測定相關(guan) 條件下的溶解特性。難溶性藥物的製劑處方中含有表麵活性劑（如十二烷基硫酸鈉）時，需要了解其溶解特性。

　　關(guan) 於(yu) 藥物的藥動學性質，推薦采用該藥物的普通製劑（靜脈用或口服溶液，或經藥典批準的其他普通製劑）作為(wei) 參考，通過對其中藥物釋放吸收情況的了解，來評價(jia) 緩釋、控釋、遲釋製劑的釋放吸收情況。當設計口服緩釋、控釋、遲釋製劑時，測定藥物在胃腸道各段（尤其是當在結腸定位釋藥時的結腸段）的吸收，是很有用的。食物的影響也應進行研究。

　　藥物的藥效學性質應反映出在足夠廣泛的劑量範圍內(nei) 藥物濃度與(yu) 臨(lin) 床響應值（治療效果或副作用）之間的關(guan) 係。此外，應對血藥濃度和臨(lin) 床響應值之間的平衡時間特性進行研究。如果在藥物或藥物的代謝物與(yu) 臨(lin) 床響應值之間已經有很確定的關(guan) 係，緩釋、控釋、遲釋製劑的臨(lin) 床表現可以由血藥濃度時間關(guan) 係的數據表示。如果無法得到這些數據，則應進行臨(lin) 床試驗和藥動學、藥效學試驗。

　　緩釋、控釋、遲釋製劑進行的生物利用度與(yu) 生物等效性試驗，詳見ⅩⅨ藥物製劑人體(ti) 生物利用度與(yu) 生物等效性的指導原則。

　　非口服的緩釋、控釋、遲釋製劑還需對其作用部位的刺激性和（或）過敏性等進行試驗。

　　四、體(ti) 內(nei) -體(ti) 外相關(guan) 性

　　（一）關(guan) 於(yu) 體(ti) 內(nei) -體(ti) 外相關(guan) 性的方法

　　體(ti) 內(nei) 體(ti) 外相關(guan) 性，指的是由製劑產(chan) 生的生物學性質或由生物學性質衍生的參數（如T_max、C_max或AUC），與(yu) 同一製劑的物理化學性質（如體(ti) 外釋放行為(wei) ）之間，建立了合理的定量關(guan) 係。

　　緩釋、控釋、遲釋製劑要求進行體(ti) 內(nei) 外相關(guan) 性的試驗，它應反映整個(ge) 體(ti) 外釋放曲線與(yu) 血藥濃度時間曲線之間的關(guan) 係。隻有當體(ti) 內(nei) 外具有相關(guan) 性，才能通過體(ti) 外釋放曲線預測體(ti) 內(nei) 情況。

　　體(ti) 內(nei) 外相關(guan) 性可歸納為(wei) 3種：①體(ti) 外釋放曲線與(yu) 體(ti) 內(nei) 吸收曲線（即由血藥濃度數據去卷積而得到的曲線）上對應的各個(ge) 時間點應分別相關(guan) ，這種相關(guan) 簡稱點對點相關(guan) ，表明兩(liang) 條曲線可以重合。②應用統計矩分析原理建立體(ti) 外釋放的平均時間與(yu) 體(ti) 內(nei) 平均滯留時間之間的相關(guan) 。由於(yu) 能產(chan) 生相似的平均滯留時間可有很多不同的體(ti) 內(nei) 曲線，因此體(ti) 內(nei) 平均滯留時間不能代表體(ti) 內(nei) 完整的血藥濃度-時間曲線。③將一個(ge) 釋放時間點（T50%、T90%等）與(yu) 一個(ge) 藥代動力學參數（如AUC、C_max或T_max）之間單點相關(guan) ，它隻說明部分相關(guan) 。

　　（二）本指導原則采用的方法

　　本指導原則緩釋、控釋、遲釋製劑體(ti) 內(nei) 外相關(guan) 性，係指體(ti) 內(nei) 吸收相的吸收曲線與(yu) 體(ti) 外釋放曲線之間對應的各個(ge) 時間點回歸，得到直線回歸方程的相關(guan) 係數符合要求，即可認為(wei) 具有相關(guan) 性。

　　1體(ti) 內(nei) -體(ti) 外相關(guan) 性的建立

　　（1）體(ti) 外累積釋放百分率-時間的體(ti) 外釋放曲線

　　如果緩釋、控釋、遲釋製劑的釋放行為(wei) 隨外界條件變化而變化，就應該另外再製備兩(liang) 種試品（一種比原製劑釋放更慢，另一種更快），研究影響其釋放快慢的外界條件，並按體(ti) 外釋放度試驗的*條件，得到體(ti) 外累積釋放百分率時間的體(ti) 外釋放曲線。

　　（2）體(ti) 內(nei) 吸收百分率時間的體(ti) 內(nei) 吸收曲線

　　根據單劑量交叉試驗所得血藥濃度-時間曲線的數據，對在體(ti) 內(nei) 吸收呈現單室模型的藥物，可換算成體(ti) 內(nei) 吸收百分率時間的體(ti) 內(nei) 吸收曲線，體(ti) 內(nei) 任一時間藥物的吸收百分率（Fa）可按以下Wagner-Nelson方程計算

　　Fa=（C_t+kAUC_0～t）/（kAUC_0～∞）

　　式中，C_t為(wei) t時間的血藥濃度；k為(wei) 消除速率常數；k由普通製劑求得。

　　雙室模型藥物可用簡化的Loo-Riegelman方程計算各時間點的吸收百分率。

　　2體(ti) 內(nei) -體(ti) 外相關(guan) 性檢驗

　　當藥物釋放為(wei) 體(ti) 內(nei) 藥物吸收的限速因素時，可利用線性zui小二乘法回歸原理，將同批試樣體(ti) 外釋放曲線和體(ti) 內(nei) 吸收相吸收曲線上對應的各個(ge) 時間點的釋放百分率和吸收百分率回歸，得直線回歸方程。

　　如直線的相關(guan) 係數大於(yu) 臨(lin) 界相關(guan) 係數（P<0.001），可確定體(ti) 內(nei) 外相關(guan) 。