| 新原料藥及新製劑穩定性研究
1. 引言
1.1. 目的
本指南為(wei) ICH Q1A修訂版，界定了向歐盟、日本、美國三大機構提交新原料藥和新製劑注冊(ce) 申請的穩定性數據包，無意滿足向世界其他地區申報或出口藥物之需。
本指南致力於(yu) 解釋新原料藥和新製劑穩定性數據包，鑒於(yu) 所考察藥物的性質和特定科研用途，針對各種不同實際情況本指南留有充足的可變通之處，隻要有正當的科學依據就可以采用這些變通。 1.2 範圍
本指南介紹了用於(yu) 新化合物及其相關(guan) 製劑提交注冊(ce) 申請的信息，目前版本不包括簡化或刪節申請、申請變更及臨(lin) 床試驗申請等所需提交的信息。
已包裝製劑的取樣和檢測細節問題在本指南中沒有涉及到。
新劑型、生物技術產(chan) 品及生物製品分別參見ICH Q1C和Q5C. 1.3 通則
穩定性研究的目的是考察溫度、濕度和光對原料藥和製劑質量的影響隨時間的變化，建立原料藥複驗期和製劑有效期，以供儲(chu) 存條件作參考。
本指南中樣品儲(chu) 存條件的選擇是在對歐盟、日本、美國氣候條件進行分析的基礎上建立的，世界各地的動態溫度可以從(cong) 氣候數據中得到，*可以劃分為(wei) Ⅰ-Ⅳ四個(ge) 氣候帶，本指南選擇氣候帶Ⅰ和Ⅱ。原則上，如果穩定性數據與(yu) 本指南一致，且標記符合當地要求，在歐盟、日本和美國任一地區做的穩定性數據都可以在另兩(liang) 個(ge) 地區通用。 2. 指南
2.1 原料藥
2.1.1 概論
原料藥穩定性信息是穩定性係統評價(jia) 的一個(ge) 組成部分。 2.1.2 影響因素試驗
原料藥影響因素試驗可以幫助確定可能降解產(chan) 物，反過來又可以幫助建立降解途徑以及分子內(nei) 在穩定性，驗證所用分析方法的穩定性指示能力，影響因素試驗的種類取決(jue) 於(yu) 所用原料藥以及製劑類型。
影響因素試驗以原料藥單批樣品進行，應該包括溫度（比加速試驗高10℃（如50℃，60℃等）），需要時再加上濕度（如75%RH或更高），氧氣和光照對原料藥的影響。對於(yu) 溶液或混懸液，檢驗還應包括在一個(ge) 較寬pH範圍內(nei) 對原料藥水解可能性的評價(jia) 。光學穩定性試驗應該是影響因素試驗的一個(ge) 組成部分,光學穩定性試驗標準條件見ICH Q1B。
影響因素試驗中對樣品降解產(chan) 物的研究有助於(yu) 建立降解途徑，建立和驗證可行的分析方法。然而，如果確定影響因素試驗中的降解產(chan) 物在加速試驗和長期實驗中不會(hui) 產(chan) 生，則不必特定研究這些。
以上研究結果作為(wei) 一個(ge) 整體(ti) 需提交審批機關(guan) 。 2.1.3. 批選擇
正式的穩定性研究數據應由至少三批原料藥得出，這些批次應達到中放zui低量；所采用的合成路線應與(yu) 大生產(chan) 一致，製備工藝和操作流程模擬zui終生產(chan) 過程。用於(yu) 正式穩定性研究的原料藥批次應具有代表性，產(chan) 品質量可以代表zui終產(chan) 品。
其他有用數據也可以提供。 2.1.4. 容器係統
用於(yu) 穩定性研究的原料藥應包裝於(yu) 與(yu) 藥物儲(chu) 存及運輸相同或相似包裝內(nei) 。 2.1.5. 規格
規格作為(wei) 檢驗、分析方法參考、預期驗收標準的一係列要求，在ICH Q6A中有詳細描述，關(guan) 於(yu) 藥物降解產(chan) 物規格的討論在Q3A中。
穩定性研究應該包括對有可能造成改變藥物包裝的因素，以及可能影響藥物質量、安全性或藥效的因素的考察；檢驗內(nei) 容應該涵蓋物理、化學、生物及微生物方麵；所采用的分析方法應該經過穩定性指示驗證的。試驗是否需要重複以及重複次數應該取決(jue) 於(yu) 驗證性研究結果。 2.1.6. 檢驗頻率
長期穩定性研究中檢驗頻率以能夠建立原料藥穩定性特征為(wei) 宜，對於(yu) 預設複驗期至少12個(ge) 月的原料藥，長期穩定性研究檢驗頻率為(wei) ：第1年每3個(ge) 月一次，第二年每6個(ge) 月一次，以後每年一次。
加速試驗，以6個(ge) 月為(wei) 例，應該至少包括開始和結束時間在內(nei) 的三個(ge) 時間點（如0，3，6月）。根據研發經驗，對於(yu) 加速試驗中可能會(hui) 存在的特殊情況有要提出針對顯著變化的標準，這是應增加檢驗項目，如在開始時間點增加樣品數或在研究設計中增加第四個(ge) 檢測時間點。
加速實驗條件下出現顯著變化，則應進行中間條件下的檢驗，建議檢驗周期為(wei) 12個(ge) 月，取樣時間點包括起始和結束在內(nei) 的四個(ge) 時間點（如1，6，9，12月）。 2.1.7 樣品儲(chu) 存條件
通常，藥物需要在儲(chu) 存條件下評價(jia) ，測試其熱穩定性，如需要，還應做濕穩定性。儲(chu) 存條件及考察時間的選擇應考慮到儲(chu) 存、運輸及應用。
長期穩定性試驗應屆時提交至少包括三批zui初樣品12個(ge) 月的數據，試驗應繼續進行以達到設定的複驗期，如果需要，申報期間的實驗數據也應該提交審批機構。如果可以，中間條件下的加速實驗數據可以用於(yu) 評價(jia) 儲(chu) 存條件偏差對藥物的影響（如運輸過程中可能發生的情況）
長期、加速或中間儲(chu) 存條件下藥物實驗安排具體(ti) 如以下部分，如果下麵個(ge) 部分中沒有準確包括適合該藥物的情況，可以采用通常條件。經評價(jia) ，試驗條件可更改。 2.1.7.1通常條件：
研究內容 | 儲(chu) 存條件 | 申報所需zui短時間 | | 長期實驗﹡ | 25℃±2℃/60%RH±5%RH或
30℃±2℃/65%RH±5%RH | 12月 | | 中間條件﹡﹡ | 30℃±2℃/65%RH±5%RH | 6月 | | 加速試驗 | 40℃±2℃/75%RH±5%RH | 6月 | ﹡取決(jue) 於(yu) 申報人所選擇的長期穩定性試驗是在25℃±2℃/60%RH±5%RH還是30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行的。
﹡﹡如果長期穩定性試驗是在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行的，則無需中間條件試驗。
如果長期穩定性試驗是在25度，相對濕度65%下進行，加速試驗6個(ge) 月內(nei) 發生“顯著變化”，則中間條件實驗樣品需增加針對“顯著變化”的檢測項目。若無修正，中間條件實驗樣品的檢測應包括所有項目，初步申報應包括中間條件下實驗樣品12個(ge) 月數據中的至少6個(ge) 月數據。
針對原料藥的“顯著變化”指的是可以造成樣品專(zhuan) 屬性不符的變化。 2.1.7.2需冷藏儲(chu) 存的藥物
研究內容 | 儲(chu) 存條件 | 申報所需zui短時間 | | 長期實驗 | 5℃±3℃ | 12個(ge) 月 | | 加速試驗 | 25℃±2℃/60%RH±5%RH | 6個(ge) 月 | 若非下文明確指出，冷藏儲(chu) 存樣品實驗數據應照本指導原則評價(jia) 部分進行評估。
如果加速試驗3-6個(ge) 月期間發生顯著變化，預設的再檢測應基於(yu) 長期實驗實際時間所得數據。
如果加速試驗3個(ge) 月以內(nei) 發生顯著性變化，應討論短時儲(chu) 存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響。如果條件允許，可以采用單批藥物進行3個(ge) 月之內(nei) 的試驗，試驗期間增加檢測頻率，以使佐證討論內(nei) 容。如果加速試驗3個(ge) 月以內(nei) 發生顯著性變化，則認為(wei) 不必繼續完成6個(ge) 月的試驗。 2.1.7.3需冷凍保存的藥物
研究內容 | 儲(chu) 存條件 | 申報所需zui短時間 | | 長期實驗 | -20℃±5℃ | 12個(ge) 月 | 需冷凍保存的藥物，再檢測周期應基於(yu) 長期儲(chu) 存條件下具體(ti) 時間數據，需冷凍儲(chu) 存的藥物若無加速實驗數據，則應取一批樣品在升高溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）條件下適當時間間隔內(nei) 進行試驗，以測試短時儲(chu) 存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響. 2.1.7.4需20℃以下儲(chu) 存的藥物
需20℃以下儲(chu) 存的藥物應視情況而定。 2.1.8. 穩定性承諾
如果zui初批次長期穩定性研究可得數據未能涵蓋批準時預設的複驗期，為(wei) 嚴(yan) 格建立複驗期，應在批準後做出繼續進行穩定性研究的承諾。
提交的申請中長期穩定性試驗數據如果可以涵蓋預設的複驗期，則不必作批準後承諾，否則應該作出下列承諾之一：
1. 提交的申請中包括至少三批樣品進行的穩定性研究數據，則應作出預設複驗期繼續進行研究的承諾。
2. 如果提交的申請中穩定性研究少於(yu) 三批樣品，應承諾預設複驗期繼續進行研究，並在預設複驗期長期穩定性研究中增加檢驗批次至至少三批。
3. 如果提交的申請中不包括產(chan) 品批的穩定性數據，則應承諾增加zui初三個(ge) 產(chan) 品批用於(yu) 預設複驗期的長期穩定性研究。
若無其他科研性修正，用於(yu) 穩定性承諾的長期穩定性研究計劃應與(yu) zui初幾批保持一致。 2.1.9. 樣品評價(jia)
穩定性研究的目的在於(yu) ，通過進行至少3個(ge) 批次的原料藥檢測，評估藥物穩定性情況（包括物理、化學、生物學、微生物學方麵），為(wei) 所有將來采用相似環境生產(chan) 的原料藥建立複驗期。各批產(chan) 品的變化情況會(hui) 影響產(chan) 品在既定複驗期期間與(yu) 規格的相符性。
藥物既定複驗期數據顯示很少量的降解和改變，在這種情況下，如果有充分的理由，則不必進行正式的統計學分析。
分析藥物含量隨時間變化數據的方法是確定平均值曲線的95%單側(ce) 置信區間與(yu) 可接受標準交點的時間，如果分析顯示批次之間差異很小，可以合並數據進行綜合估算。通過對每一個(ge) 批次的曲線斜率和截矩進行統計學檢驗判斷是否具有顯著性差異（如P＞0.25），如果不能合並批間數據，則總複驗期為(wei) 可接受標準範圍內(nei) 的zui短時間批數據。
降解產(chan) 物的線性決(jue) 定了其數據是否需要進行線性回歸分析，通常其數學或對數線性關(guan) 係可以表現為(wei) 直線方程、二次方程或三次方程， 運用統計學方法檢驗所有批或合並批數據與(yu) 預測直線或曲線型降解數據相符和的程度。
在降解機理已知、加速試驗結果、各數學模型及批大小相符性良好、存在穩定性數據等的基礎上，進行測評。經評測，可以對超出實際檢測範圍的長期儲(chu) 存條件真實時間數據進行一定程度的外推，以擴展複驗期。
除了進行分析，評價(jia) 還應該包括降解產(chan) 物以及其他可能的水平。 2.1.10. 說明與(yu) 標簽
應該針對相關(guan) 國家或地區製定樣品儲(chu) 存說明標簽，說明要根據原料藥穩定性評價(jia) 製定。如果需要，應該說明所需的特殊裝置，特別是不能耐冷凍的的藥物。應避免出現“環境條件”或“室溫”等詞匯。
複驗期應該是根據穩定性信息得出的，複測數據應該在容器標簽上注明。 2.2. 製劑（略）
3. 術語表（略） | 
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